▎藥明康德內容團隊編輯
在我們的腸道中，數萬億隻細菌成為了與我們共生的重要生命體。
它們影響著健康的方方面面，在隱秘的角落以意想不到的方式守護我們的健康。
10月19日，一項發表於《自然》的最新研究首次發現， 一種腸道細菌能降解腸道內的尼古丁，並且在小鼠實驗中阻止了吸菸引起的肝臟疾病的進展。
這項發現為治療吸菸導致的疾病提供了全新方向。
根據世界衛生組織的數據，在導致全球范圍內可預防性死亡的因素中，吸菸排在第一。
每年全球有超過800萬人死於吸菸或二手菸，多達一半的吸菸者最終可能死於吸菸相關的疾病。
對於菸民來說，戒菸自然是延長預期壽命最有效的方式。
不過， 由於尼古丁的成癮性以及戒斷反應，對不少人來說戒菸並不容易。
因此，不少科學家試圖通過降解尼古丁來幫助人們戒菸，或是緩解吸菸帶來的危害。
例如，去年的一項研究就提出了一種潛在方案： NicA2酶與電子受體《細胞色素c》結合，可以在不觸發戒斷反應的前提下降解尼古丁、降低血液的尼古丁水平，從而幫助戒菸。
而在《自然》雜志的最新論文中，北京大學基礎醫學院薑長濤教授團隊聯合美國國立衛生研究院Frank J. Gonzalez團隊、浙江大學醫學院虞朝輝團隊、復旦大學基礎醫學院李洋團隊以及溫州醫科大學鄭明華團隊另辟蹊徑，揭示了腸道細菌對於降低吸菸危害的全新作用。
▲研究揭示了腸道細菌降解尼古丁、緩解肝臟疾病的機制《圖片來源：參考資料[1]》
作為菸草中的重要成分，尼古丁是菸草成癮性的罪魁禍首，這種能穿透細胞膜以及血腦屏障的成分還對人體的多個器官造成傷害。
作為代謝場所，肝臟也無法幸免。
已經有充足的證據表明 吸菸與非酒精性脂肪性肝病《non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD》有關。
根據症狀進展程度，NAFLD包括單純性脂肪肝《simple steatosis》、非酒精性脂肪性肝炎《non-alcoholic steatohepatitis，NASH》，還可能發展為更嚴重的肝硬化和肝細胞癌。
不過， 吸菸誘發肝臟疾病的機制尚不明確。
而最新研究從腸道出發，發掘出其中的關聯。
此前有研究注意到，實驗對象在吸菸時，唾液和胃液中都能檢測出高濃度的尼古丁，這提示人們尼古丁或許可以在消化道中堆積。
為了驗證這一猜想，最新研究分別收集了吸菸及不吸菸人群的回腸末端黏膜樣本進行活檢，並且收集、檢測了他們的血液與糞便樣本。
結果不出意料： 吸菸者的腸道中積累了更高濃度的尼古丁。
隨後的小鼠實驗也觀察到相似的結果，並且腸道中尼古丁的濃度與小鼠NAFLD的症狀進展程度相關。
▲研究確認了尼古丁可以在腸道中堆積，而腸道細菌能降解尼古丁《圖片來源：參考資料[1]》
這樣，吸菸誘發的肝臟疾病，就與我們的腸道聯系在一起。
而在腸道中活躍的復雜微生物群落，就成了接下來的研究重點。
研究團隊想知道的是，這些微生物對尼古丁做了什麼？
他們首先對比了無特定病原體《SPF，這些動物含有非致病性的微生物》小鼠與無菌小鼠，結果無菌小鼠腸道中尼古丁濃度更高，這 說明某些腸道細菌似乎可以降解尼古丁。
但要從數百種腸道細菌中篩選出真正起到降解作用的物種，無異於大海撈針。
研究團隊想到了一個絕妙的策略：之前的研究已經找到了一些能降解尼古丁的酶，那麼隻需要在腸道中篩查哪些細菌攜帶了調控這些酶的基因序列，就有希望迅速縮小范圍。
果然，研究團隊找到了前文介紹的 NicA2酶調控基因的片段，而幾種不同的腸道細菌都攜帶了這個基因片段。
圖片來源：123RF
接下來，需要從這幾種候選細菌中鎖定目標。
在實驗中，同樣是吸菸者，不同人的腸道尼古丁濃度有高有低。
而在這幾種細菌裡， 有一種細菌的含量與尼古丁濃度高度對應，這就是解木糖擬桿菌《 Bacteroides xylanisolvens 》。
對於這種細菌，科學家們並不陌生。
已經有研究發現解木糖擬桿菌能提高葉酸調控的代謝，起到對抗脂肪肝的作用。
而在最新研究中，隨後的小鼠實驗確認： 解木糖擬桿菌的加入能夠降解尼古丁，同時尼古丁的代謝產物濃度增加。
而植入了解木糖擬桿菌的小鼠，NAFLD的症狀也得到了改善。
研究還找出了這種細菌潛在的尼古丁降解酶NicX。
接下來，研究進一步指出了解木糖擬桿菌幫助緩解肝臟症狀的具體通路。
腸道中堆積的尼古丁會激活 腺苷單磷酸活化蛋白激酶α《AMPKα》，而AMPKα促進了 鞘磷脂磷酸二酯酶3《SMPD3，合成神經酰胺的關鍵酶》的磷酸化。
這時， 穩定下來的SMPD3就能夠促進腸道神經酰胺的形成，而後者會抑制肝臟膽固醇清除，推動NAFLD的症狀向更嚴重的NASH階段發展。
▲尼古丁促進了SMPD3的磷酸化《圖片來源：參考資料[1]》
至此，研究明確了解木糖擬桿菌降解尼古丁、緩解相關肝臟疾病的作用機制。
好消息是，解木糖擬桿菌在人體腸道中天然存在，其安全性已經得到證實，並且已經在歐盟用於食品工業。
不過研究者也指出，需要進一步研究來理解腸道菌群降解尼古丁、阻止吸菸相關疾病的能力。
我們期待，這項新機制以及AMPKα-SMPD3-神經酰胺軸的發現，最終能帶來有效的療法、造福患者。
當然，即使腸道細菌能阻止肝臟疾病的發展，但香菸造成的更多健康危害仍然無法消除。
因此對於未陷入尼古丁成癮性漩渦的讀者來說，隻有始終遠離菸草，才是最好的生活方式。
參考資料：
[1] Chen，B.，Sun，L.，Zeng，G. et al. Gut bacteria alleviate smoking-related NASH by degrading gut nicotine. Nature 610，562–568 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05299-4
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