如果你還記得你第一次抽菸的感覺，你一定知道尼古丁有多麼讓人惡心。
然而，對許多人來說，攝入尼古丁的帶來的快感都超過了過量攝入的負面影響。
加州大學伯克利分校《UCB》的細胞生物學副教授Stephan Lammel、博士Christine Liu、研究生Amanda Tose和他們的同事在《神經元》《Neuron》上發表的論文中，描述了負責處理尼古丁負面影響的部分大腦網絡，這一研究有助於進一步研究幹預措施，放大厭惡反應，以幫助人們戒菸。
網頁截圖
盡管大多數成癮性藥物在高劑量下都會引起生理症狀，導致昏迷甚至死亡，但尼古丁的獨特之處在於，當人們大量攝入尼古丁時，會使人明顯身體不適。
因此，盡管電子菸的出現使惡心和嘔吐、頭暈、心跳加快和頭痛等『暈菸』症狀變得更加普遍，但尼古丁過量的情況並不多見。
在小鼠身上進行的新研究表明，這種產生厭惡的大腦網絡可以用於治療尼古丁依賴。
『數十年的研究都集中在了解尼古丁獎勵如何導致藥物成癮，以及潛在的大腦回路是什麼。
相比之下，調節尼古丁厭惡作用的大腦回路在很大程度上沒有得到研究』Lammel表示。
『我們發現，高劑量尼古丁激活的腦回路實際上與低劑量激活的腦回路不同。
對不同的腦回路有所了解的基礎上，我們認為也許可以開發一種藥物，讓低劑量攝入尼古丁時能共同激活兩種腦回路，誘發急性厭惡效應，在未來成為治療尼古丁成癮的一種非常有效的方法。
『
Lammel和Liu還發現，獎勵途徑中的尼古丁受體會由於尼古丁劑量過高而變得不敏感，這可能是高劑量尼古丁攝入引起不適的原因。
Liu表示：『抑制性輸入，以及多巴胺神經元對尼古丁受體的脫敏，都會導致大腦獎勵回路中多巴胺信號的減弱，由此減少快樂的感覺，導致厭惡感』
尼古丁與可卡因和海洛因一樣，通過激活身體的獎勵網絡而導致成癮。
尼古丁與細胞上的受體結合，將神經遞質多巴胺釋放到大腦中，繼而影響從痛覺、情緒到記憶的一切。
一般來說，多巴胺網絡提供正面反饋，加強了我們尋求快樂活動的願望。
但是三年前，Lammel和他的同事們發現了另一個多巴胺網絡，它通過向大腦的不同區域《不再是獎勵網絡》釋放多巴胺來對不愉快的刺激做出反應。
多巴胺的這種性質是在大腦不同區域發揮完全不同作用的時候發現的，例如它在帕金森病中對自主運動功能的影響。
從那時起Lammel的團隊研究發現，一些化學物質也會刺激負面的多巴胺網絡。
Lammel、Liu和Tose仔細研究了高劑量尼古丁產生的厭惡效應對身體的影響，發現它同樣激活了該網絡。
Lammel表示：『這個回路產生的影響很重要。
我們第一次確定了多巴胺系統的這個特殊的亞回路，它會被負面的情緒刺激激活，比如突然的電擊。
現在，我們又發現一種基於藥物的不同刺激會激活同一個系統，這意味著該系統專門被負面刺激激活』
此前，研究人員隻能測量多巴胺在幾分鐘時間內的含量變化，這掩蓋了神經元對多巴胺的短期反應。
為了證明尼古丁在激活系統中的作用，Liu和同事將藥物註入小鼠體內，並使用最近開發的一種稱為dLight的纖維測光技術，測量大腦中多巴胺的逐秒釋放情況。
低劑量和高劑量尼古丁對小鼠大腦作用的研究比較 | 參考資料[2]
接著，他們使用化學拮抗劑，使大腦厭惡網絡中一種叫做α-7的特定尼古丁受體失活，減少了尼古丁對神經活動的影響。
隨後的光遺傳學實驗中，小鼠對尼古丁的厭惡反應消失了。
『在實驗動物中我們發現，特定神經回路被抑制的群體，對高劑量尼古丁的偏好更強烈』Liu表示，『因此，我們能夠肯定，該回路是一個非常重要的、與高劑量尼古丁攝入相關的神經編碼器』唯一一種旨在幫助戒除尼古丁依賴的藥物——伐尼克蘭，可能是通過α-7受體增加厭惡感，減少α-4/β-2受體的脫敏發揮作用的，但其作用機制目前尚不清楚。
Lammel指出，阻斷α-7受體的藥物可能無法作為菸草或尼古丁成癮的治療方法，因為它們會阻斷受體的許多必要功能。
但是確認這種尼古丁受體，是理解哺乳動物對高劑量尼古丁厭惡反應的關鍵，將有助於研究人員開發針對性的藥物，以調整身體對吸菸時攝入劑量的反應。
『也許未來這將是一種尼古丁成癮治療的方法。
我們使用基因編輯技術有選擇地針對特定腦回路中的這些受體，使它們過度表達或被刪除』Lammel說，『這裡提供的是一個關於大腦回路和特定尼古丁受體的描述，對尼古丁厭惡反應的特性至關重要』
參考文獻
[1] Liu C，Tose A J，Verharen J P H，et al. An inhibitory brainstem input to dopamine neurons encodes nicotine aversion[J]. Neuron，2022.
[2] https://medicalxpress.com/news/2022-08-secret-nic-sickness-tobacco-addiction.html
編譯：矩陣星
編輯：靳小明
排版：尹寧流
編譯來源：Christine Liu，UC Berkeley
研究團隊
通訊作者Stephan Lammel：加州大學伯克利分校分子與細胞生物學系副教授，研究方向包括免疫細胞化學、神經回路追蹤、體外和體內電生理研究以及光遺傳學和行為學方法。
論文信息
發佈期刊《神經元》 Neuron
發佈時間2022年8月2日
論文標題
An inhibitory brainstem input to dopamine neurons encodes nicotine aversion
(DOI：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2022.07.003》
文章領域神經科學