尼古丁成癮的一個重要理論為是尼古丁『劫持』大腦獎賞過程。
有意思的是尼古丁作用與其劑量高度相關：尼古丁在低劑量時發揮獎賞效應，而在高劑量時引起厭惡反應。
多種生物學機制介導這種相反作用：韁核腳間核及其投射到外背側被蓋區《LDT》區域編碼厭惡信息；腹側被蓋區《VTA》多巴胺能神經元則介導獎賞效應。
外側VTA多巴胺神經元投射到伏隔核《NAc》的外側殼區(NAcLat)編碼並能預測獎賞信息，內側VTA多巴按神經元投射到伏隔核《NAc》的腹內側殼區(NAcMed)編碼並能預測厭惡信息。
尼古丁通過煙堿型乙酰膽堿受體 (nAChR)作用於多巴胺能神經元。
VTA腦區β2-nAChR和α7-nAChR功能障礙後能夠損害尼古丁相關的厭惡-獎賞作用。
此外，高度表達在VTA多巴胺能神經元的α4β2-nAChR《含α4和β2亞基》被直接激活和脫敏化後可調控多巴胺的釋放。
2022年8月2日加州大學Stephan Lammel研究團隊揭示了多巴胺神經元的抑制性腦幹輸入編碼尼古丁介導厭惡信息，從神經環路水平揭示了尼古丁劑量依賴性的獎賞和厭惡作用。
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煙堿型乙酰膽堿受體介導尼古丁的厭惡效應
研究人員通過設計低-高劑量尼古丁位置偏好實驗：接受低劑量尼古丁後小鼠更願意停留在尼古丁的一側，表現出獎賞效應；接受高劑量尼古丁後小鼠不願意停留在尼古丁的一側，表現出厭惡效應。
光纖鈣成像技術發現在給與低劑量尼古丁後可增加VTA腦區多巴胺能神經元活性，高劑量尼古丁在初期也可增加VTA腦區多巴胺能神經元活性，但隨後抑制多巴胺能神經元活性,表現出雙向性。
在阻斷α4β2-nAChR活性後可明顯阻斷上述高劑量尼古丁引起的多巴胺神經元活性的變化，這就表明尼古丁抑制多巴胺能神經元依賴於α4β2-nAChR。
光纖鈣成像技術發現高劑量尼古丁可明顯增加VTA腦區抑制性神經元活性，而低劑量尼古丁並不能發揮這種作用。
α7-nAChR拮抗劑可明顯阻斷高劑量尼古丁引起的抑制性神經元活性增加，表明α7-nAChR可介導高劑量尼古丁激活抑制性神經元。
圖1：低、高劑量尼古丁引起的不同行為效應
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LDT GABA —VTA DA介導
尼古丁的厭惡效應
原位雜交實驗發現LDT抑制性神經元表達α7-nAChR。
病毒示蹤實驗發現LDT抑制性神經元投射到VTA多巴胺能神經元《簡稱為LDT GABA —VTA DA 神經元》，並與投射到NAc區域神經元的VTA多巴胺能神經元形成抑制性突觸連接。
光激活LDT抑制性神經元後可降低NAc區域的神經元活性。
高劑量尼古丁在激活VTA區域α7-nAChR活性，也會激活LDT GABA —VTA DA 神經元，選擇性和非選擇性α7-nAChR拮抗劑均可抑制這種激活。
此外，光抑制該神經環路後可明顯阻斷高劑量尼古丁引起的厭惡性條件位置偏好。
在病毒特異性誘導LDT抑制性神經元凋亡後高劑量尼古丁引起的NAcMed區域多巴胺明顯減少。
圖2：抑制LDT GABA —VTA DA環路阻斷尼古丁引起的厭惡反應
總結
盡管α4β2-nAChR和α7 -nAChR均參與高劑量尼古丁引起的厭惡反應，但其機制存在明顯的不同：高劑量尼古丁可快速激活α7 -nAChR，在早期高劑量尼古丁可快速引起α4β2-nAChR脫敏化，以致於無法響應後期持續的高劑量尼古丁。
總的來說，本文發現高劑量尼古丁通過表達在腦幹抑制性輸入的α7 -nAChR降低伏隔核區域多巴胺的釋放，引起厭惡反應。
【參考文獻】
1.Liu et al.，An inhibitory brainstem input to dopamine neurons encodes nicotine aversion，Neuron (2022)，https://doi.org/10.1016/j.neuron.2022.07.003
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