吸煙是人類常見的最不健康的生活方式之一，世界衛生組織調查研究表明，在全球可預防性死亡中，吸煙占據主要地位。
戒煙被認為是延長人類壽命的有效方式，但是由於尼古丁的強大的成癮性和戒斷症狀，使得戒煙變得尤其困難。
過度攝入尼古丁不僅有強大的中樞成癮作用，還會導致胃癌和呼吸系統疾病，最近流行病學調查研究表明吸煙和非酒精性脂肪肝炎《NASH》的發病呈顯著正相關關系。
但是這種關聯的機制目前並不清楚。
在吸煙期間，人類的唾液和胃液中檢測到高水平的尼古丁，表明尼古丁在消化系統中大量積累，這可能介導相關疾病的病理學進展。
尼古丁降解被認為是阻斷尼古丁誘發相關疾病的一種有效策略。
腸道微生物與諸多人類疾病密切相關，且具有強大的分解代謝能力，那麼就有可能從腸道微生物中尋找到降解尼古丁的細菌，來改善尼古丁引起的NASH的病理學過程。
2022年10月19日，來自北京大學基礎醫學院的薑長濤團隊在國際頂尖期刊Nature上發表題為『Gut bacteria alleviate smoking-related NASH by degrading gut nicotine』的研究論文，確定了腸道尼古丁積累和非酒精性脂肪肝病《NAFLD》發病的因果關系，並鑒定出腸道細菌—解木聚糖擬桿菌《B. xylanisolvens》可有效降解腸道尼古丁，改善NAFLD的病理症狀。
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腸道解木聚糖擬桿菌降解回腸的尼古丁
研究團隊收集了30名非吸煙者和吸煙者的回腸粘膜、血清和分辨樣本進行質譜分析，發現吸煙者回腸粘膜的尼古丁含量顯著增加，說明尼古丁在回腸部位富集。
煙霧暴露、口服和皮下註射尼古丁均能在SPF小鼠的回腸中檢測到尼古丁的富集。
並且相對於SPF小鼠，無菌《GF》小鼠回腸中檢測到的尼古丁含量更高。
說明存在內源性細菌降解尼古丁。
通過宏基因組數據庫和宏基因組學分析，發現解木聚糖擬桿菌《B. xylanisolvens》含有尼古丁的分解代謝基因NicX，並發現攜帶NicX基因的B. xylanisolvens可將腸道內尼古丁代謝為4-羥基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮《HPB》。
圖1：解木聚糖擬桿菌將腸道尼古丁降解為HPB
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降解腸道尼古丁延緩NAFLD的病理過程
在SPF小鼠的飲用水中添加尼古丁，發現能促進NAFLD的病理學過程，表現出嚴重的脂肪肝變性、炎症和肝纖維化，而通過定植B. xylanisolvens能改善NAFLD的病理表現。
進一步臨床招募到83名NAFLD的患者《其中吸煙者41人，非吸煙者42人》，發現吸煙者糞便中，B. xylanisolvens的豐富與糞便尼古丁含量和NAFLD的嚴重程度負相關，與糞便HPB水平正相關。
圖2:解木聚糖擬桿菌降解尼古丁與NAFLD的臨床進展負相關
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尼古丁激活p-AMPKα-SMPD3軸促進NAFLD
通過多組學聯合分析回腸組織的基因和蛋白表達情況，發現腸道尼古丁富集可顯著激活腸上皮細胞AMPKα1信號，通過上調鞘磷脂磷酸二脂酶3《SMPD3》磷酸化水平，促進腸源神經酰胺的分泌。
隨後通過體外磷酸檢測發現AMPKα1直接磷酸化SMPD3的S208位點，通過質譜分析確定SMPD3上S208位點的磷酸化可抑制K103位點的泛素化修飾，抑制SMPD3蛋白酶體降解途徑，最終增加SMPD3活性。
圖3：尼古丁激活p-AMPKα-SMPD3軸促進NAFLD的病理學進展
總結
本文發現吸煙會導致尼古丁在回腸部位富集，激活AMPKα-SMPD3-神經酰胺軸促進NASH的病理學進展，闡明腸上皮AMPKα-SMPD3-神經酰胺通路的腸—肝軸對話是促進NASH的關鍵機制。
此外本文確定解木聚糖擬桿菌可降解尼古丁緩解NAFLD的病理學過程，揭示了腸道微生物對預防和治療吸煙者的NASH有潛在價值。
【參考文獻】
文章中圖片均來自於參考文獻