吸煙者的福音!Nature:腸道細菌可降解尼古丁,並緩解吸煙相關肝臟疾病。

吸煙是最常見的不健康行為之一,它的危害大家都有所了解,而戒煙是延長預期壽命的最有效方法。

但是由於尼古丁具有強大的成癮性且會引起戒斷症狀,戒煙者很容易再次吸煙。

那麼有沒有可能借助其他方式來減少吸煙的危害呢?

腸道菌群,是與人類一直共生的夥伴,人類的諸多疾病,例如肥胖症、糖尿病等都與腸道菌群的失調密切相關,菌群移植已經在某些疾病的治療中有所應用。

在吸煙或使用尼古丁制品後,胃腸道中會有大量尼古丁聚集,並可能引起病理作用。

腸道產生的代謝物可以通過腸道-肝臟軸在非酒精性脂肪性肝炎《NASH》的進展中起著關鍵作用。

鑒於此,我們是否能夠通過尋找可分解尼古丁的腸菌來緩解相關症狀呢?

近日,來自北京大學、浙江大學及多個研究機構和高校的科學家在Nature雜志上發表了題為Gut bacteria alleviate smoking-related NASH by degrading gut nicotine的研究論文。

研究人員發現吸煙期間尼古丁在腸道中積累並激活腸道AMPKα,確定了腸道細菌類木聚糖醇桿菌是一種有效的尼古丁降解劑。

木聚糖醇桿菌的定殖降低了尼古丁暴露小鼠的腸道尼古丁濃度,並改善了尼古丁加劇的非酒精性脂肪肝疾病《NAFLD》進展。

為了證實尼古丁在腸道中的積累,研究人員收集了30名非吸煙者和30名吸煙者的回腸粘膜活檢、血清和糞便樣本,並在吸煙者的回腸粘膜組織中檢測到高水平的尼古丁。

這也通過無特定病原體《SPF》小鼠模型得以驗證《如下圖b、c》,表明吸煙期間尼古丁水平在腸道中積累的程度相對較大。

圖註:腸道尼古丁積累和腸道細菌衍生的腸道尼古丁降解。

為了確定人類體內特定的內源性尼古丁降解腸道微生物群,研究人員從公共宏基因組數據庫中篩選了攜帶已知尼古丁分解代謝基因的潛在菌株。

具體而言,研究人員通過宏基因組學研究分析了30名吸煙者的糞便樣本,根據回腸尼古丁水平,受試者被定義為低尼古丁《LN》或高尼古丁《HN》《如下圖》。

研究人員發現木聚糖醇芽孢桿菌可能含有尼古丁分解代謝基因,其糞便內豐度還是造成吸煙者腸道內尼古丁水平差異的主要因素。

圖註:高尼古丁和低尼古丁吸煙者的腸道微生物群組成差異。

研究人員通過基因敲除小鼠實驗,證實了尼古丁降解細菌的定殖可以減少尼古丁誘導的NASH,且這種作用依賴於NicX的表達。

腸道中尼古丁積累顯著激活腸上皮細胞AMPKα1信號,在小鼠模型中,腸上皮細胞特異性敲除AMPKα1可以明顯改善尼古丁加重的NASH。

結合磷酸化蛋白質組學等手段,揭示尼古丁可以激活神經酰胺代謝酶鞘磷脂磷酸二酯酶3《SMPD3》S208《人類為S209》位點的磷酸化,促進腸源神經酰胺分泌。

最後,研究人員收集了83例活檢證實的NAFLD患者的數據,包括吸煙者《n = 41》和非吸煙者《n = 42》。

在受試者中,木聚糖酶水平與NAFLD嚴重程度呈負相關,隨著NAFLD的進展,糞便中的尼古丁水平逐步增加,糞便中尼古丁降解產物HPB也相應地隨NAFLD進展而降低《下圖c,d》。

在吸煙者中,木聚糖醇桿菌的豐度與糞便尼古丁含量呈負相關,但與HPB水平呈正相關《下圖e,f》。

這些結果表明,木聚糖醇桿菌介導的尼古丁降解可以保護吸煙人群的肝臟損傷作用。

圖註:木聚糖醇桿菌介導的尼古丁降解與臨床NAFLD進展呈負相關。

該研究提出了一種基於細菌來降低尼古丁水平的方法。

而且,歐盟已經批準了解木聚糖擬桿菌發酵乳制品作為新型食品投放市場,這也證實了解木聚糖擬桿菌的安全性。

此外,尼古丁衍生的分解代謝物HPB可能被用作生物標記物,以評估患者腸道微生物介導的尼古丁分解代謝的程度。

吸煙與吸煙相關疾病都是受到廣泛關注的問題,研究人員闡明了尼古丁通過腸道—肝臟加重NASH的分子機制,並揭示了腸道菌在尼古丁誘導NASH中的關鍵保護作用。

根據研究結果,無論是微生物尼古丁降解劑還是基於腸AMPKα-SMPD3神經酰胺軸的其他靶點的幹預,都顯示出治療尼古丁相關NASH的潛力。

這都為後續基礎研究與臨床治療提供了新的靶點與方向。

參考來源:

撰文 | 拉緹莎

編輯|小耳朵