撰文 | 王聰
編輯 | 王多魚
排版 | 水成文
減緩衰老，延年益壽，是許多人的願景，但是隨著年齡的增長，人類的各項身體機能《力量、靈活性、腦力等等》會不可避免的不斷衰弱。
這不僅僅影響到個人，也給公共醫療乃至社會造成重大負擔。
菸酰胺腺嘌呤二核苷酸《NAD+》是生物體氧化還原反應中非常重要的輔酶，在包括代謝、衰老、細胞死亡、DNA修復和基因表達在內的各種生物學過程中起著至關重要的作用。
然而，隨著年齡的增長，NAD+的穩態平衡被破壞，導致其含量顯著下降，這與年齡相關的缺陷有關。
為了解決NAD+下降這一問題，目前有開源和節流兩種策略，即補充NAD+前體物質或激活NAD+合成酶活性來增加NAD+的生物合成；或是降低NAD+消耗酶的活性來減少NAD+的消耗。
之前的許多研究表明，補充NAD+前體物質，例如β-菸酰胺單核苷酸《NMN》、菸酰胺核苷《NR》、菸酰胺《NAM》或菸酸《NA》，在小鼠模型中，能夠顯著逆轉衰老，延長壽命。
這也導致了NMN等產生的熱銷。
在哺乳動物和人類細胞中，大多數NAD+前體通過NAD+補救途徑的限速酶菸酰胺磷酸核糖轉移酶《NAMPT》被『回收』為NAD+。
但隨著年齡的增長，NAMPT活性也會逐漸下降，這會導致NAD+消耗和認知障礙。
增強NAMPT活性或補充NAMPT，可以有效提高NAD+水平，緩解衰老相關症狀。
因此，增強NAMPT活性可能是預防NAD+下降引起的衰老和年齡相關疾病的潛在策略。
近日，中國科學院深圳先進技術研究院腦認知與腦疾病研究所李翔團隊在 Nature 子刊 Nature Communications 上發表了題為：Nicotine rebalances NAD+ homeostasis and improves aging-related symptoms in male mice by enhancing NAMPT activity 的研究論文。
該研究發現，慢性低劑量尼古丁可作為NAD+生物發生的激活劑，通過激活NAD+補救途徑的關鍵限速酶菸酰胺磷酸核糖轉移酶《NAMPT》，顯著改善NAMPT活性、增加NAD+合成，從而改善雄性小鼠的糖代謝和認知功能，以及衰老相關症狀。
這些發現拓展了尼古丁的應用，也為抗衰老提供新的靶點和方法。
NAD+參與一些列重要的生物學過程，包括細胞增殖和分化、能量代謝、DNA損傷修復、表觀遺傳修飾、細胞衰老、炎症、晝夜節律等重要生理活動。
體內的NAD+水平會隨著年齡的增長而逐漸耗竭， NAD+耗竭是衰老及衰老相關疾病的重要標志。
有趣的是，菸草中的重要有害物質尼古丁《Nicotine》，也是NAD+生物合成的次級代謝產物，NAD+途徑也受到尼古丁生物合成的協調調控。
而且，尼古丁已被發現具有抗炎和神經保護特性。
此外，NAD+補救途徑在包括細菌、植物、酵母和哺乳動物在內的各物種中都是保守的。
因此，研究團隊猜測尼古丁可能在NAD+補救途徑中發揮作用。
隨著年齡的增長，NAD+補救途徑的限速酶NAMPT的活性會逐漸下降，其活性依賴於SIRT1對其去乙酰化程度。
而SIRT1與NAMPT的結合也會隨著年齡的增長而減弱，導致NAMPT的乙酰化水平逐漸升高。
通過抽菸攝入的尼古丁含量較多，這會導致成癮和長期危害。
在這項研究中，研究團隊在飲水中添加極低含量的尼古丁，讓小鼠通過飲水攝入低劑量尼古丁。
實驗結果顯示，小鼠通過飲水長期低劑量攝入尼古丁，能夠顯著改善NAMPT活性和NAD+合成，從而改善雄性小鼠的糖代謝和認知功能，以及衰老症狀。
尼古丁增強老年小鼠NAMPT活性
具體來說，低劑量尼古丁能夠促進SIRT1與NAMPT的相互作用，降低NAMPT乙酰化水平，從而增強NAMPT活性，改善衰老組織能量代謝，增加NMN和NAD+含量。
使用F18-FDG小動物PET成像以及海馬能量測定儀檢測發現，尼古丁逆轉了衰老雄性小鼠的葡萄糖高代謝。
尼古丁改善衰老引起的全身葡萄糖高代謝
此外，該研究還發現，尼古丁還能刺激神經發生，抑制神經炎症，保護器官免受氧化應激和端粒縮短，改善細胞能量代謝障礙，延緩與年齡相關的退化和認知能力下降。
而這一過程不依賴過去認為的菸堿乙酰膽堿受體《nAChR》。
總的來說，這些發現為低劑量尼古丁通過激活NAD+補救途徑來改善年齡相關症狀並延緩衰老提供了證據。
中科院深圳先進院腦認知與腦疾病研究所助理研究員楊靚為論文第一作者，李翔研究員為論文通訊作者。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-023-36543-8
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