Angew:上海有機所湯文軍團隊尼古丁合成新方法——含氮芳香雜環鹵化物的不對稱Heck反應。

導讀

近日,上海有機所湯文軍課題組利用具有P,P=O結構單元的大位阻手性膦配體實現了含氮芳香雜環鹵化物的不對稱Heck反應,為合成具有相關生物活性的α-雜環取代的芳基化合物提供了一種新途徑。

該方法底物范圍廣,官能團兼容性優異,並可用於(S)-尼古丁及其衍生物的高效不對稱合成。

正文

手性α-雜芳基取代雜環骨架廣泛存在於生物堿、天然產物和藥物分子中,如尼古丁是菸草治療中樞神經系統疾病的主要成分,Harmicine已顯示出抗痙攣、退熱和抗癌特性,而Valbenazine已被批準用於治療遲發性運動障礙,因此,手性α-雜芳基取代雜環在合成方面引起了極大的關注。

針對它們的不對稱合成,化學家們已開發出幾種策略。

2011年,O ‘Brien團隊開發了N-Boc吡咯烷的對映選擇性α-芳基化反應,然而,該方法操作繁瑣且依賴昂貴的鷹爪豆堿進行手性誘導;2015年,周其林院士課題組實現了銥催化的2-吡啶基環亞胺不對稱氫化反應,但其底物范圍較窄,存在局限性;最近,Peter Zhang課題組通過金屬催化的自由基C-H烷基化過程構建五元雜環。

從逆合成分析的角度來說,通過分子間的交叉偶聯反應(如Heck反應)構建C(sp2)-C(sp3)鍵是合成α-雜芳基取代雜環的最直接和最實用的方法之一,但在此之前還未被實現。

圖1. 手性α-雜芳基取代雜環研究背景《圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.》

在過去的二十年中,不對稱Heck反應在天然產物和藥物分子的合成中得到了大量的應用。

Hayashi,Tietze等人通過不同的手性催化劑,利用芳基/乙烯基鹵代物與含有雜原子的環內烯烴發生的分子間Heck反應以高產率、高對映選擇性地合成α-芳基取代雜環。

然而,氮雜芳基鹵化物的不對稱Heck反應一直是一個未解決的問題,其關鍵在於氮雜芳基底物(尤其是吡啶鹵化物)對過渡金屬的強配位能力易導致催化劑失活,嚴重影響了反應結果。

為了解決這一問題,湯文軍課題組選擇使用大位阻的P,P=O配體參與反應,其思路如下:

1)大位阻配體會抑制配位飽和的非活性鈀物種的形成《如抑制吡啶N原子對Pd的配位》;

2) P,P=O配體中P=O對Pd的弱配位作用使在氧化加成後得到的Pd(II)能夠與P=O配體發生解離得到一個配位空位,確保烯烴底物能夠進行遷移插入。

最終經過一系列的優化,研究人員利用(S)-DTBM-SEGPHOS首次實現了含氮雜環底物的不對稱Heck反應。

圖2. 不對稱Heck反應的研究背景《圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.》

研究人員以3-溴吡啶《1a》和N-Boc保護的烯胺《2a》為模型底物進行了條件優化。

其中,單膦配體如BI-DIME (L1),AntPhos (L2)等隻得到了痕量的目標產物3a;雙膦配體如L3L5-L8等並未得到產物,但是P,P=O配體L4以34%的產率得到了3a

因此研究人員在該類型的配體中繼續探索,發現帶有蒽基的配體L9的反應效果最好。

另外,對於該反應體系而言,MeOH 和Pd(OAc)2是最佳的溶劑和金屬催化劑。

圖3. 條件篩選《圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.》

隨後,作者對該反應的底物范圍進行拓展時,發現其廣泛適用於四氫吡啶、二氫吡喃、二氫呋喃和二氫吡咯等含有雜原子的環內烯烴,且對於吡啶環上的取代基《如氟、氰基、三氟甲基等》和除吡啶外其他類型的雜環《如喹啉、嘧啶等》也具有很好的兼容性,因此該反應具有良好的底物普適性。

圖4. 底物拓展《圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.》

為了闡明P,P=O型配體L9在該反應中的作用,作者通過[Pd(L9)Cl2]和先前報道的[Pd(L11)Cl2]的對比研究表明:含蒽基的[Pd(L9)Cl2]比含二甲胺基的[Pd(L11)Cl2]具有更擁擠的配位口袋。

因此,L9更大的空間位阻導致了Pd-L9催化劑難以配位飽和,從而使得催化劑的TON增高。

另外,與螯合雙磷配體結合鈀催化劑相比,P=O…Pd配合物的弱配位特性為烯烴底物的配位提供了一個配位空位從而有效地發生反應。

總的來說,L9既利用較大的空間位阻造成了配位不飽和來避免催化劑中毒,又選擇性地利用P=O與Pd配位的弱配位作用使Heck反應具有較高的反應活性。

隨後,作者在對幾種手性膦配體的篩選後,發現(S)-DTBM-SEGPHOS以96%的ee值得到目標產物4a,從而實現了α-雜芳基取代雜環的不對稱合成。

圖5. 配體對反應結果的影響《圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.》

作者提出以下結構來解釋(S)-DTBM-SEGPHOS為手性配體時高對映選擇性的原因。

他們推測當Pd催化劑與C-X鍵發生氧化加成後,在銀鹽的作用下,反應體系中會形成了一個具有配位空缺的陽離子Pd物種,該物種為後續烯烴配位提供了有利條件。

由於(S)-DTBM-SEGPHOS限制了Pd催化劑的配位環境,環烯烴(如二氫呋喃)的Re面與Pd中心的配位被認為更有利。

此外,與烯烴連接的其他部分位於四象圖中空間位阻較小的右下區域,從而避免了與空間位阻較大的右上區域配體所帶芳基的相互排斥。

根據觀察到的立體化學來看,遷移插入會產生與氧原子相鄰的三級立體中心。

值得說明的是,當二氫吡喃或四氫吡啶作為烯烴底物時產率和ee值不佳。

作者推測是因為在目前的條件中這些六元環結構的空間效應和半椅式構象可能不利於反應的活性和對映選擇性。

圖6. 立體化學模型《圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.》

為了證明該方法的實用性,作者以Pd/L9為催化劑進行了1a2a的克級反應,並以70%的收率得到產物3a,然後使用CF3COOH去除3a中的保護基團,可以98%的產率順利獲得anabasine5

此外,作者又以1a與2,3-二氫呋喃(2d)在克級規模下進行了不對稱Heck反應,得到的對映體富集產物收率為74%,ee值為96%。

接下來又對4a提供的化合物(S)-3u進行氫化,收率為99%,ee值為96%。

在Pd(OAc)2和(S)-DTBM-SEGPHOS作用下,1a2c反應以64% 產率和94% ee值得到了手性產物6

6通過鉑催化氫化和LiAlH4還原兩步反應順利轉化為尼古丁7

通過與天然存在尼古丁的旋光度進行比較,確定其絕對構型為S。

在此,作者利用一個簡潔而實用的不對稱Heck反應實現了尼古丁的對映選擇性合成。

圖7. 反應應用《圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.》

總結

湯文軍課題組發展了一種利用不對稱Heck反應合成α-雜芳基取代雜環的新方法。

該方法具有底物范圍寬、官能團兼容性好、反應條件溫和等優點。

其中,由於配體本身較大的空間位阻以及P=O配體的弱配位作用使得一個含有蒽基結構的P,P=O型配體對這類反應至關重要。

該反應首次實現含氮雜環鹵化物與雜環烯烴(包括四氫吡啶、二氫吡喃、二氫呋喃和二氫吡咯)之間的高效偶聯並首次以DTBM-SEGPHOS為手性配體實現了不對稱Heck反應。

此外,該方法的實用性通過高效地合成(S)-尼古丁得到了證明,有望在合成具有α-雜芳基取代雜環骨架的生物活性分子中發揮重要作用。

文獻詳情:

Bowen Li,Bangke Luo,He Yang,and Wenjun Tang*. Heck Reaction of N-Heteroaryl Halides for the Concise Synthesis of Chiral α-Heteroaryl-substituted Heterocycles. Angew. Chem. Int. Ed. 2022 . https://doi.org/10.1002/anie.202209087