圖片來源@視覺中國
文｜氨基觀察，作者｜林曉晨
20世紀70年代結束的越南戰爭，是美國二戰以後傷亡最嚴重的一次戰爭。
美國前國務卿基辛格就曾將越南戰爭稱為『一場既不知道如何取勝、也不知道如何結束的戰爭』。
美國人不僅在戰爭中失利，甚至也一度喪失了信仰，總統尼克松更是因為『水門事件』而成為美國歷史上首位因醜聞而辭職的總統。
本應作為英雄榮歸故裡的越戰老兵，因為社會環境的劇變而被冷落，甚至到了無法生存的程度。
經歷了戰爭的殘酷後，不少老兵患上心理疾病，香菸、酒精、毒品成為他們的依靠。
迫於前所未有的『癮性』壓力，1974年美國國家衛生研究院成立國家藥物濫用研究所(NIDA)，並投入專項資金用於探索成癮性疫苗的可能性，專註於戒菸的尼古丁疫苗尤為核心。
這是一場美國自上而下的疫苗研究，可以說舉全美國之力，但如今四十多年時間過去了，尼古丁疫苗依然沒有成功。
究竟為何尼古丁疫苗遲遲沒有做出來？
這背後實則是一場對於管線價值的思考。
將尼古丁『扼殺』在血液中
香菸讓人上癮的核心原因在於尼古丁的成癮性，因此讓尼古丁『喪失』活力就成為尼古丁疫苗設計的核心思路。
在之前的文章中，我們曾詳細講解了尼古丁的上癮原理，簡而言之就是尼古丁進入人體後，通過血液達到大腦，然後與腦部尼古丁受體結合，並刺激多巴胺的生成，讓人產生愉悅感。
尼古丁疫苗的設計思路正是切斷尼古丁與大腦中受體的結合，讓吸菸過後的人們僅僅感覺到平平無奇，從而逐漸喪失對香菸的興趣。
從原理分析，專家選擇將一種尼古丁類似物共價偶聯到載體蛋白上，以此激發免疫系統的識別，並在血液中產生大量的尼古丁抗體。
當人體吸菸攝入尼古丁後，這些抗體就能在血液中與尼古丁結合，從而減少尼古丁進入到大腦的數量。
如若尼古丁無法進入大腦，人體也就不會在吸菸的過程中體會到愉悅感，由此對香菸的依賴性也將大幅降低。
與傳統的藥物療法相比，尼古丁疫苗有著極為明顯的優勢：首先，疫苗不需要頻繁給藥，而且抗體能夠在血液中得到長期保存；其次，疫苗的副作用最低，患者並不會產生嚴重的心理問題；第三，由於不需要長期給藥，因此尼古丁疫苗的成本大幅降低，讓很多低收入人群也能負擔得起。
在早期的動物實驗中，這套將尼古丁『扼殺』在血液中的策略得到了很好的驗證，在老鼠被註射尼古丁疫苗後，它們對尼古丁的反應變得不再興奮。
再加上戒菸藥暢沛的成功，因此市場也一度認為尼古丁疫苗有望在2015年前後正式上市。
然而，這僅是市場的一廂情願。
如今已經進入2022年，而尼古丁疫苗對於人們來說依然是一個陌生的詞匯。
表層原因：抗體濃度難以持續
尼古丁疫苗曾經距離上市僅有一步之遙。
在FDA的熱切關注下，曾有4款尼古丁疫苗在2010年前後進入到臨床試驗，Nabi公司的NicVAX疫苗更是進入到覆蓋千人的臨床III期。
但這些公司的尼古丁疫苗卻全部以失敗告終，究竟是何原因摧毀了尼古丁疫苗的上市之路？
表層原因分析，當時尼古丁疫苗失敗的原因在激活抗體濃度不足、抗體親和力低、特異性差。
以Nabi公司為例，在2007年進行的NicVAX臨床II期試驗中，展現出400μg高劑量組的患者在8-14周的短期內比低濃度組和對照組有更好的戒斷效果。
基於此，Nabi公司在一年之後開展了千人規模的NicVAX臨床III期試驗，該試驗的主要終點是12個月結束的16周的禁菸率。
然而不幸的是，臨床未能達到主要終點，接種疫苗組的戒斷率並不明顯高於安慰劑組。
這些數據表明，Nabi公司的尼古丁疫苗驗證了短期內的效果，但在長期戒斷率方面卻出現了問題，似乎疫苗產生抗體的濃度難以達到長期戒斷的要求。
隨著NicVAX臨床試驗的失敗，Nabi公司也被迫賣身從而退出了歷史舞臺，而其他三家進入臨床的尼古丁疫苗公司也不約而同地退出了市場。
過去備受矚目的尼古丁疫苗，一夜之間變成了夢幻泡影。
深層原因：神經藥物的低效性
無論從經濟層面，還是從技術層面，美國都是生物技術行業全球當之無愧的先行者。
美國以國家意志為推手的尼古丁疫苗項目，最終卻以流產告終，這背後實則另有深意。
尼古丁疫苗本質是神經類藥物，而神經藥物的高風險、低效性嚴重制約了藥企的研發意願，尤其對於高度產業化的醫藥行業而言，效率已經成為衡量藥企價值的關鍵。
根據美國預算辦公室的研究，醫藥行業將會把19%的收入再投入到研發領域，這一比例約是美國制造業的5倍。
即使耗資如此巨大，但在臨床實驗中也僅有約15%的化合物能夠走向市場，而對神經藥物而言，這一比例僅為7%。
從藥物研發的歷史看，開發一種神經類疾病藥物的時間大約為13年，是所有疾病種類中最長的，心血管疾病和胃腸道疾病的藥物研發時間僅為6.3年和7.5年。
即使一款神經類藥物最終順利獲批，但其進入市場時仍存在巨大的風險，尤其在美國，醫生對於處方藥的選擇十分謹慎。
最為明顯的案例莫過於百健在去年獲批的Aduhelm，它是近20年FDA批準的首款阿爾茲海默症新藥，但卻因無法獲得醫生的認同，最終不得不在今年暫停商業化運營。
回到尼古丁疫苗，不要忘了，這類上癮類藥物除生理戒斷，心理上也必須進行戒斷。
這就導致上癮疫苗的療效十分難以界定，即使早期臨床數據不錯，但最終臨床療效幾何依然是一個問號。
綜合以上種種，神經類藥物風險大於機會，這也讓其成為藥企最不願意投入的領域。
再加上尼古丁疫苗早期的臨床失敗，讓藥企對於這方面的投入更加謹慎。
回溯曾經專註於研發尼古丁疫苗的幾家公司：Nabi公司、Xenova公司、Independent Pharmaceutical、Cytos Biotechnology，其中沒有我們熟悉的藥企。
參與尼古丁疫苗項目最知名的企業要屬與Nabi公司合作的GSK，但其也隻不過在這個項目上投入了4000萬美金。
在億元美金起步的醫藥研發市場，這樣的投入幾乎可以忽略不計。
NicVAX臨床試驗失敗後，擁有NicVAX疫苗知識產權的GSK毅然決然選擇止損。
除了GSK，輝瑞也曾在2012年對尼古丁疫苗化合物進行研究，但在並未公佈研究結果的情況下就不了了之。
當時輝瑞的戒菸藥暢沛已經上市，它甚至一度成為全球第一款突破10億美金規模的戒菸產品，然而即使輝瑞在戒菸藥項目大獲全勝，但它卻依然選擇放棄尼古丁疫苗。
本質而言，尼古丁疫苗並非是一個好的生意。
雖然NIDA願意為了尼古丁疫苗的推進而一擲千金，但產業和資本對於其興趣的缺失，導致其遲遲難以面世。
對於人類而言，如果能夠最終實現尼古丁疫苗的突破，那絕對是裡程碑級別的突破。
但在華爾街，極高的研發支出和神經類藥物上市後的風險讓尼古丁疫苗出現極大的不確定性，缺乏資本關注是為何尼古丁疫苗遲遲沒有上市的本質原因。
管線≠價值
尼古丁疫苗絕對會成為現象級產品，但卻並不一定會成為藥企的一門好生意，業界的技術與資本的認知實則是存在代溝的，很多時候管線≠價值。
沒有得到資本支持的尼古丁疫苗也並沒有完全退出市場。
盡管資本無意入局，即使人類在第一次尼古丁疫苗的嘗試中以失敗告終，但這絲毫沒有影響科學界探求真知的腳步。
第一代尼古丁疫苗的失敗並非沒有價值，它們的失利為科學家後續的探索鋪平了道路。
針對此前的失敗經驗，科學界進行了總結，問題的原因出在與尼古丁抗原共價結合的蛋白載體之上，並進行了新一輪的嘗試。
經過科學家的分析，第一代尼古丁疫苗雖然具有良好的安全性和引起人類強烈免疫反應的能力，但同時也存在諸多的限制。
例如免疫細胞識別和內化能力差、生物利用度低、難以與分子佐劑摻入、免疫持久性短等問題。
為了解決尼古丁疫苗發展中遇到的問題，業界開始采用納米顆粒作為新的載體。
新一代的納米載體具有三大優勢：首先，顆粒性質可以模擬自然存在的病原體《如細菌和病毒》的幾何形狀，導致免疫細胞更有效地識別；其次，物理化學性質更容易調整，可以增強抗原-呈遞細胞的捕獲和呈遞；第三，分子佐劑可以很容易地結合、有效傳遞，最大限度地提高免疫應答。
理論層面，對於載體的更新讓尼古丁疫苗有望重新煥發活力，而且這一研究也已經開始逐漸進入到臨床驗證。
但較為遺憾的是，同樣是因為資金的問題，目前對於尼古丁疫苗的迭代研究依然主要在大學等科研機構進行，依然鮮有資本關注這一市場，這就導致尼古丁疫苗的研發腳步註定緩慢。
與研發難度更高的尼古丁疫苗相比，藥企將更多的注意力放到了戒菸藥之上，而不是對於患者負擔更小的尼古丁疫苗產品，這實則給所有的醫藥從業者很大的啟示。
管線固然重要，但很多時候藥企專註的角度並不完全局限於管線之中。
產業離不開資本，盲目研發並不能產生正向的價值，如果重點佈局的管線並不能產生長期的資金，那麼即使研發成功也很可能難以收回前期的高昂研發成本。
就好像不斷接近飽和的PD-1賽道，隨著國內玩家接二連三的上市，留給後續玩家的機會已經不多了。
同一個靶點中，第一個上市可占據70%的市場份額，第二個大約占20%，其餘的同靶點藥物隻能去爭搶剩下的10%。
產品管線本身並不具有價值，甚至可能是負資產，隻有真正能夠創造持續現金流的產品才能改變市場對於企業的認知。
基於此，藥企在研發過程中，除了需要關注管線，更需要關注市場的競爭與空間。