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作者：Jerry
導讀：識別風險生物標志物可提高吸菸相關肺癌的早期檢出率。
在來自美國、歐洲、新加坡和澳大利亞的6個前瞻性隊列中的731個吸菸匹配的病例對照集中，研究人員測定了診斷前最多3年采集的血液樣本中的392 ~ 1,162種蛋白質。
隨後鑒定了36種與即將診斷為肺癌的風險具有獨立可重復相關性的蛋白質。
研究人員將這36種蛋白映射到癌症的特征，發現最常涉及到入侵和轉移的激活、增殖信號、促腫瘤炎症和血管生成。
近日，哈佛醫學院研究人員在國際知名期刊《Nature Communications》上發表了題為『The blood proteome of imminent lung cancer diagnosis』的論文，該研究重點鑒定與即將診斷的肺癌風險密切相關的蛋白質，然後描述它們的流行病學特性，它們所屬的生物學途徑，以及它們在致癌中的已知相關性。
https://www.nature.com/articles/s41467-023-37979-8
研究背景
01
肺癌是全球癌症死亡的首要原因。
5年生存率為20%，但早期肺癌(1 ~ 2期)的5年生存率為60%，晚期肺癌(4期)的5年生存率為6%。
在美國，2013—2016年，肺癌死亡率每年下降6%。
這種改善可歸因於早期和晚期肺癌患者診斷和治療的進步。
包括立體定向放療(SBRT)和輔助化療在內的外科技術的改進改善了早期患者的預後，而局部晚期患者則受益於放化療、輔助免疫治療和新輔助免疫檢查點抑制劑(ICIs)的引入。
盡管靶向和免疫治療聯合的發展改善了短期生存率，大多數肺癌患者被確診時已為晚期疾病，要治愈幾乎不可能。
盡管肺癌治療取得了進展，但提高早期發現是提高長期生存率最有希望的策略。
低劑量計算機斷層掃描(LDCT)篩查有可能大幅增加早期肺癌患者的比例，這些患者可以得到根本性治療。
在幾項隨機試驗中，LDCT篩查能夠降低有吸菸史的高危人群的肺癌死亡率，但仍存在一些問題，包括如何最好地識別和接觸可能從篩查中獲益的人群，以及如何管理LDCT檢出的不確定肺結節。
低劑量CT篩查的出現和靶向治療的引入強調了識別肺癌生物標志物的必要性，這些標志物可用於:(i)識別可能從篩查中獲益的高危個體，(ii)指導低劑量CT篩查後的確診性檢查和結節管理，以及(iii)選擇最佳治療方案和監測治療反應。
2018年，美國國家癌症研究所資助了肺癌病因和風險整合分析(integrated Analysis of Lung Cancer Etiology and Risk，INTEGRAL)項目，這是一項雄心勃勃的計劃，專註於開發生物標志物，以細化LDCT篩查和LDCT後的確診性檢查的納入標準。
在這裡，研究人員展示了最初的大規模分析結果，旨在確定與有吸菸史的普通人群中即將診斷為肺癌相關的循環蛋白生物標志物。
使用高通量蛋白質組學方法，我們在肺癌隊列聯盟(LC3)診斷前三年抽取的血液樣本中篩選了1000多種循環蛋白。
在此，研究人員著重於識別與肺癌確診風險密切相關的蛋白質，然後描述它們的流行病學特性，它們所屬的生物學途徑，以及它們在致癌作用中的已知相關性。
研究過程
02
本研究分析了1162種循環蛋白，經過多重檢驗後發現67種蛋白與肺癌風險相關。
研究人員采用重采樣算法來模擬多次重復的拆分樣本發現和復制過程，確定了36種與即將診斷為肺癌的風險具有可復制關聯的蛋白質，其中35種與風險呈正相關。
在36個標志物中，有6個在診斷前的樣本中已經被報道與肺癌相關，包括幾個知名的腫瘤標志物，如CEACAM5/CEA和CA-125/MUC-16，以及IL6，CDCP1，CXCL9和CXCL13。
研究人員描述了鑒定出的蛋白質的流行病學特性及其與已知危險因素(如吸菸)的關聯。
盡管有幾種蛋白質與吸菸史存在橫斷面關聯，但研究人員發現，根據吸菸狀態分層時，36種標志物中大多數的風險關聯存在異質性的證據有限，並且針對吸菸特征進行額外校正的影響很小。
然而，研究人員發現，在離確診更近的血液中測定36項標志物時，其中許多標志物的風險關聯更強。
這是預測即將發生疾病的標志物，而不是疾病病因的標志物。
在評估這36種蛋白的已知機制作用時，研究人員發現它們具有廣泛的分子功能，包括多種生長因子(HGF、MK、IGFBP-1、IGFBP-2、tgf – α、VEGFA)、腫瘤壞死因子受體(TNFRSF6B、TNFRSF13B)、趨化因子和細胞因子(CXL17、GDF-15、OSM、SCF)。
當將已識別的標記與癌症的標志相關聯時，研究人員發現最常見的標志是『激活侵襲和轉移』(19個標記)，這與MMP12和U-PAR等在轉移過程中調節細胞外基質的已知蛋白有關。
為了更好地理解 36 種標記之間的關系，我們進行了基於 LASSO 的稀疏圖形網絡分析，並觀察了肺癌病例中未出現在對照中的 12 種蛋白質之間的特定關聯。
為了理解為什麼已鑒定蛋白的循環濃度與肺癌確診相關，並評估它們是否可能是肺癌特異性的(而不是其他部位的癌症)，研究人員使用了一系列正常和腫瘤組織的公開表達數據。
與即將確診出肺癌的風險相關的 36 種蛋白質的生物學背景
研究意義
03
綜上所述，在篩選了1162個蛋白質後，研究人員確定了36個即將診斷為肺癌的標志物，這些標志物具有廣泛的功能和與癌症標志物的相關性。
本研究為吸菸相關肺癌的診斷提供了血液蛋白質組的潛在觀點，並可為尋找肺癌早期蛋白質標志物的研究提供參考。
參考資料：
https://www.nature.com/articles/s41467-023-37979-8
註：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。
如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。
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