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作者：Jerry
導讀：肺癌是世界范圍內常見的疾病，其中非小細胞肺癌《NSCLCs》約占病例的85%。
吸菸是一種加速非小細胞肺癌進展的環境影響因素，但尚不清楚其作用機制。
近日，南京醫科大學劉起展及吳昊共同在知名期刊《Advanced Science 》發表了題為『Smoking-Induced M2-TAMs，via circEML4 in EVs，Promote the Progression of NSCLC through ALKBH5-Regulated m6A Modification of SOCS2 in NSCLC Cells』的研究論文，該研究報告了吸菸誘導的M2型腫瘤相關巨噬細胞《M2-TAMs》在非小細胞肺癌組織周圍的積聚加速了惡性腫瘤的發展。
具體而言，香菸菸霧提取物《CSE》誘導的M2巨噬細胞細胞外囊泡《EVs》在體外和體內促進了NSCLC細胞的惡性轉化。
CSE誘導的M2巨噬細胞EVs中的circEML4被運輸到NSCLC細胞，與人AlkB同源物H5 《ALKBH5》相互作用減少ALKBH5在細胞核中的分佈，導致N6-甲基腺苷《m6A》修飾增加。
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202300953
研究背景
01
肺癌是世界范圍內發病率最高的癌症，占所有確診病例的11.6%。
與肺癌相關的死亡占全部癌症死亡率的22%。
全球范圍內，男性和女性肺癌的5年相對生存率均< 21%。
肺癌主要是一種與吸菸有關的疾病，吸菸者的發病率為10-20%，而從不吸菸者的發病率僅為1-2%。
非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)約占85%，既往研究表明，吸菸者患NSCLC的風險高於從不吸菸者。
與不吸菸者相比，持續吸菸者的NSCLC全因死亡風險高2.94倍。
此外，吸菸年限≥40年的NSCLC患者的無病生存期(DFS)和總生存期(OS)均短於吸菸年限< 40年的患者流行病學分析顯示吸菸是NSCLC發生的危險因素。
然而，吸菸促進NSCLC進展的生物學機制仍不清楚。
腫瘤相關巨噬細胞(tumor -associated macrophages，TAMs)是浸潤於腫瘤組織中的巨噬細胞。
在腫瘤組織中是間質細胞，在腫瘤微環境中是最豐富的免疫群體，約占造血細胞的50%。
大多數人類腫瘤組織中TAMs的浸潤程度升高，表明其參與了腫瘤的發生發展。
巨噬細胞分為M1型和M2型。
M1型巨噬細胞是抗腫瘤免疫的組成部分，M2型巨噬細胞參與促進腫瘤的發生發展。
TAMs主要具有M2型巨噬細胞的特征。
在原發和轉移部位，M2-TAMs通過影響基底膜破裂和沉積、血管生成、白細胞募集和整體免疫抑制來驅動腫瘤進展。
TAMs還具有生物學效應，是腫瘤診斷和治療的潛在靶點。
雖然TAMs在癌症中的作用已被探索，但需要進一步闡明環境因素，如香菸菸霧(CS)暴露如何通過TAMs影響NSCLC進展。
本文報道了吸菸誘導的M2-TAMs分泌EVs促進NSCLC惡性進展的機制。
具體來說，用香菸菸霧提取物(CSE)處理巨噬細胞引起M2極化和circEML4表達升高。
cse誘導的M2巨噬細胞釋放的EVs中含有circEML4並轉移到NSCLC細胞中，EVs中的circEML4通過與ALKBH5相互作用增加了ALKBH5在細胞質中的分佈。
在NSCLC細胞中，ALKBH5在細胞核內的分佈減少導致SOCS2的m6A修飾增加，SOCS2表達減少，從而刺激JAK-STAT通路，促進NSCLC進展。
本研究結果表明，CS通過增加M2-TAMs分泌的EVs中circEML4的表達，從而促進NSCLC的進展，這可能是通過ALKBH5介導的SOCS2的m6A修飾和刺激JAK-STAT信號軸實現的。
研究結果
02
在全球范圍內，吸菸是導致非小細胞肺癌死亡的最相關危險因素之一。
在男性中，75.5%的肺癌死亡病例和女性中36.7%的肺癌死亡病例歸因於吸菸。
此外，吸菸與非小細胞肺癌手術後預後不良有關。
在目前的研究中，本研究結果表明，吸菸的NSCLC患者TNM分期高於不吸菸的NSCLC患者，並且TNM分期高級別、腫瘤最大直徑的NSCLC患者的吸菸水平高於不吸菸的NSCLC患者。
腫瘤微環境(tumor microenvironment，TME)中的免疫細胞通過抗腫瘤和促腫瘤作用介導腫瘤轉移過程。
在這些免疫細胞中，癌相關成纖維細胞(cancer-associated fibroblasts，CAFs)通過分泌各種細胞因子或細胞外囊泡《EVs)，以及抑制免疫功能，促進腫瘤細胞的轉移、侵襲和遷移。
調節性T細胞(Regulatory T cells，Tregs)參與促進腫瘤的生長和發展，導致轉移性腫瘤的發生。
本研究分析了吸菸和非吸菸非小細胞肺癌患者組織中各種免疫細胞的水平。
吸菸的非小細胞肺癌患者中巨噬細胞表達較高。
此外，吸菸者在非小細胞肺癌組織中M2- tam的數量高於非吸菸者，說明吸菸誘導的巨噬細胞M2極化在非小細胞肺癌的發展中具有調節作用。
目前的結果表明，CS在NSCLC組織周圍募集更多巨噬細胞可能與肺組織炎症水平升高有關。
研究結果表明，circEML4 與 ALKBH5 結合，增加 ALKBH5 在細胞質中的分佈，減少其在細胞核中的分佈，從而增加 NSCLC 細胞中的 m6A 修飾水平。
EV 攜帶蛋白質和 RNA 進入循環系統和體液。
在 EV 中，已發現 circRNA 高度穩定和保守。
EV 中的 circRNA 不僅保留了它們的功能，而且還參與了 TME 內復雜的細胞間通訊。
因此，EV 被認為是診斷各種疾病《包括腫瘤》的生物標志物。
研究發現EV 中的 circEML4 是調節 NSCLC 惡性進展的靶點。
與非吸菸者相比，吸菸者 NSCLC 組織的 M2-TAM 中 circEML4 水平升高。
這些結果表明 EV 中的 circEML4 是 NSCLC 患者的潛在診斷指標，尤其是那些有吸菸史的患者。
吸菸與NSCLC的進展和NSCLC組織中M2-TAM的積累有關
研究意義
03
綜上，研究結果表明，在非小細胞肺癌細胞中，吸菸通過EV的circEML4誘導的M2-TAMs通過alkbh5調控的SOCS2的m6A修飾促進非小細胞肺癌的進展。
這些結果揭示了TAMs衍生的EV中circEML4在促進非小細胞肺癌進展中的生物學意義，並為非小細胞肺癌(特別是有吸菸史的患者)提供了一種診斷性生物標志物。
參考資料：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202300953
註：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。
如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。
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